後新冠肺炎時期的生醫黑馬

【撰文：邱彥霖醫師／美國 約翰霍浦金斯大學 免疫學博士、亞東紀念醫院醫學研究部主任、院聘副教授】

新冠肺炎（COVID-19）在2020年造成全世界最大的恐慌與混亂。直至今日，全世界已累積超過七千萬新冠肺炎病例；其中超過一百五十萬人死亡，死亡率超過百分之二。於疫情嚴重的國家如美國，新冠肺炎造成的死亡人數已佔所有死亡原因的第三位。顧名思義，新冠肺炎最主要的致死原因為快速進行的肺部發炎與全身性發炎反應導致急性呼吸窘迫症候群（ARDS），纖維化與呼吸衰竭。

目前已有進行中的臨床試驗嘗試使用幹細胞治療新冠肺炎所引發的肺纖維化。來自澳洲的一家再生醫學公司所製造的來自骨髓的間質幹細胞remestemcel-L，目前正在進行人體第三期臨床試驗。由於間質幹細胞具有免疫調節功能，目前remestemcel-L也同時開始了另一個臨床試驗，使用內視鏡將幹細胞送到克隆氏症與潰瘍性大腸炎患者體內。基於間質幹細胞對於免疫系統的調節作用以及COVID-19患者體內廣泛的發炎現象，使用remestemcel-L很有可能可以顯著改善COVID-19患者體內的發炎反應與預後。截至目前，已經有多位患者可以提供使用remestemcel-L治療COVID-19的正向經驗。在紐約市山西奈醫院接受緊急使用的兩劑remestemcel-L的12例呼吸機依賴的COVID-19 ARDS成年呼吸機成年患者中，有9例在中位數10天內成功出院。此外，兩名因嚴重心衰竭接受remestemcel-L治療的多系統炎性綜合徵（Multsystem Inflammatory Syndrome in Children, MIS-C）受COVID-19感染的兒童，完全恢復了心臟功能，並在第二劑後30小時內出院。

健康的免疫系統運作 有賴不同免疫細胞間完美的平衡

免疫反應與彌漫性組織的破壞，因此一般來說認為是免疫系統過度活化的反應。然而因為不受控制的發炎反應帶動嚴重的免疫系統失衡，同時也產生T 細胞與NK自然殺手細胞等免疫系統的嚴重缺陷。患有嚴重疾病的COVID-19患者體內NK細胞數量和功能減少，導致感染和活化細胞的清除率降低，並且組織破壞性炎症標誌物的升高不受控制。COVID-19患者的T細胞方面也大量表現出功能受創的改變，包括總T細胞數量下降，初始型，記憶型細胞減少和終末分化細胞比例增加，以及出現大量調節性T細胞和PD1 + CD57 +耗盡的T細胞。這些變化使得免疫系統對於其他病毒與癌細胞的控制力下降，因此可能得到其他伺機性感染而造成COVID-19患者的治療更加困難。

如同康復者血清一般，目前已有研究者嘗試使用康復者體內的Ｔ細胞進行COVID-19的治療。過去的研究嘗試使用記憶T細胞療法來抑制巨細胞病毒和Epstein-Barr病毒，已經有很成功的經驗。通常接受記憶T細胞療法者是白血病患者，他們接受了化療後引起病毒感染，但是因為巨細胞病毒與Epstein-Barr病毒並沒有抗病毒藥物可以使用，過去的研究曾使用記憶T細胞療法。基於這種成功，再加上來自COVID-19患者的T細胞發現，T細胞的冠狀病毒治療也許可能成為未來重症患者的療法之一。然而，使用來自他人的T細胞或NK細胞可能會引起排斥反應。因此，如同器官移植一般選擇經配對過的捐贈者細胞，可能也需要列入詳細的考量。比起T細胞來說，使用異體來源的NK細胞國際已累積有較多使用在癌症治療上的經驗，且一般來說有很高的安全性。因此，NK細胞使用於嚴重的COVID-19且有免疫功能下降的患者，可能是未來可嘗試的方向。荷蘭的Kiadis公司目前正與美國俄亥俄州哥倫布市全國兒童醫院的Abigail Wexner研究所合作。該研究所已獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批准用於研究性新藥的研究，以研究NK細胞治療於諸如COVID-19等嚴重病毒感染。來自韓國的Novocellbio則使用首爾國立大學醫學院的自體NK細胞療法NOVO-NK進行了實驗。

目前已證實了自體NOVO-NK可以清除被人源的COVID-19冠狀病毒感染的上皮細胞。

自COVID-19疫情至今，已有超過八十個針對COVID-19患者的細胞治療的臨床試驗進行中。由於使用自體細胞治療的昂貴、所需時間與重病患者本身疾病狀態的因素，在疾病發生後使用自體培養的細胞療法困難度很高。發展培養與儲存來自異體的細胞療法，建立標準化的細胞庫，應是未來細胞治療領域可以努力的方向。

邱彥霖
亞東紀念醫院醫學研究部主任

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