杜克大學以異體臍帶血移植治療腦麻病童

【撰文：陳永祥／再生緣生物科技研發部專案經理】

根據世界衛生組織的估計，腦性麻痺的發生率為千分之2～5。腦性麻痺主要的成因為：(1)懷孕時期嬰兒先天腦部發育不良、母體受到感染(如德國麻疹)、接觸到畸胎原(如放射線過度照射、藥物或毒品)或是遺傳等；(2)生產過程中遭遇缺血或缺氧(如缺氧缺血性腦病變，hypoxic-ischemic encephalopathy, HIE）、產傷(產鉗或真空吸取)或是早產等；(3)出生後早期遭遇發燒、感染、意外導致腦部受傷等。

很不幸的是，目前腦性麻痺不存在「治癒」的療法。當前的治療方式都側重於最大程度地改善運動功能和生活行為能力上，像是物理治療、職能治療、語言治療與心理方面的治療等。現今，因再生醫學的蓬勃發展，細胞治療也被認為可以修復腦性麻痺病童受損的腦神經細胞，從源頭根本性地治療腦性麻痺。

臍帶血(umbilical cord blood）相較於骨髓，含有較高比例的造血與非造血幹細胞，因此現今臍帶血已成為幹細胞移植治療時重要的幹細胞來源。

臍帶血中的幹細胞可分泌多種與神經細胞發育相關的生長因子，例如腦源性神經營養因子(Brain-Derived Neurotrophic Factor, BDNF)、表皮生長因子(Epidermal Growth Factor, EGF)、白血球生長激素(Granulocyte Colony-Stimulating Factor, G-CSF)、神經膠質細胞株衍生神經滋養因子(Glial Cell-Derived Neurotrophic Factor, GDNF)、第一型類胰島素生長因子(Insulin-Like Growth Factor-1, IGF-1)等，這些生長因子都已被認為是可以幫助修復腦部損傷的重要因子。因此臍帶血的回輸治療被認為是具有改善腦神經損傷和促進大腦神經細胞之間連接的能力。發育中的大腦，尤其是小於六歲的兒童比成人具有更大的可塑性，越早期的治療，更有可能使腦性麻痺病童從腦損傷中恢復過來。目前已經有越來越多的父母選擇儲存小孩的臍帶血，以便將來臍帶血幹細胞能提供治療小孩自身或其他家族成員的一個選擇。

目前已有多項臨床研究證實了自體臍帶血移植的安全性和有效性。其中最知名的研究來自美國杜克大學的喬安‧庫茲伯博士(Dr. Joanne Kurtzberg)，庫茲伯博士為世界知名的臍帶血應用專家，一直以來在應用臍帶血於小兒神經相關疾病的治療上，擁有豐富的成功經驗，至今已經造福超過上千名的兒童。

臨床實驗二期中臍帶血移植時，並未產生輸液相關的嚴重不良事件，確認了自體臍帶血移植，對於治療腦性痲痺的有效性與安全性。

庫茲伯博士團隊在臨床前的動物實驗中已經證實，臍帶血中的CD14⁺單核球細胞(monocyte)可以調控腦部的發炎反應，達到保護腦神經細胞的功用，避免腦神經細胞的死亡。他的團隊在後續的臨床試驗中，也證實了此一推論。

美國杜克大學在2005年到2009年間，為184位患有後天性神經損傷的兒童進行自體臍帶血細胞移植。接受臍帶血移植兒童的年齡在介於6天到9.5歲之間，所有病患在追蹤一年後並未觀察到產生感染、自體免疫疾病，腫瘤，移植物對抗宿主疾病(Graft-Versus-Host Disease, GVHD)等情形。之後，庫茲伯博士於2017年在美國完成了的臍帶血移植治療腦性麻痺病童之二期臨床試驗中，共募集了63位1到6歲患有腦性麻痺的兒童，病童的腦性麻痺程度在粗大動作功能分級(Gross Motor Function Classification System Level)為2-4級或是一級但是有偏癱(hemiplegia)症狀，移植時從靜脈注射入臍帶血有核細胞。在注射臍帶血的1年後和2年後進行運動功能的評量和利用腦部核磁共振成像(MRI)分析大腦神經細胞的連結性，研究發現在自體移植臍帶血治療後的病童中，接受較高劑量細胞移植的病童明顯地改善了病童的大腦結構性連接性（brain structural connectivity）。

而利用運動功能評估量表(The Gross Motor Function Measure-66, GMFM-66等)評估病童的運動能力，也發現回輸高劑量臍帶血有核細胞的病童明顯地改善了運動能力。這項研究說明了回輸「足夠量」的臍帶血有核細胞可以改善腦性麻痺的病症，在此研究中也發現這樣的改善與種族和性別無關。在此臨床實驗二期中，63名病童在臍帶血移植時並未產生輸液相關的嚴重不良事件，確認了自體臍帶血移植對於治療腦性痲痺的有效性與安全性。

目前，庫茲伯博士在治療腦性麻痺的最新研究進展，則是利用「兄弟手足」的臍帶血，用來移植治療腦性麻痺(ClinicalTrials.gov上的臨床試驗案號為NCT02599207)，以期能為那些未儲存臍帶血的腦性麻痺病童，帶來新的治療機會。

衛生福利部的「特定醫療技術檢查檢驗醫療儀器施行或使用管理辦法」(簡稱特管法)已於108年9月6日正式上路，此法案通過後不僅讓細胞治療成為目前醫療應用上的顯學，更助於長期專注在細胞治療等技術研發生技公司與醫療機構的合作，期能嘉惠有細胞治療需求的國內患者。再生緣生物科技多年來致力於臍帶血的保存與應用，與杜克大學喬安‧庫茲伯博士專利授權臍帶血幹細胞治療腦性麻痺的技術，並與彰化基督教醫院合作，申請自體臍帶血移植治療幼兒腦性麻痺，希望能在腦性痲痺的治療上，為台灣患有腦性麻痺的孩童們，打開一扇希望的窗。

延伸閱讀

腦麻是什麼？認識腦性麻痺原因及治療方法，保障孩子健康

幹細胞治療上路！瞭解幹細胞治療、適用疾病，提早儲存健康保險

※想暸解更多再生緣細胞儲存與應用的資訊，歡迎與我們的專業顧問一對一諮詢喔！

參考文獻：
1.     Boruczkowski D, et al., Autologous cord blood in children with cerebral palsy: a review. Int J Mol Sci. 2019. 20(10): 2433.
2.Sun J, et al., Effect of Autologous Cord Blood Infusion on Motor Function and Brain Connectivity in Young Children with Cerebral Palsy: A Randomized, Placebo-Controlled Trial. Stem Cells Transl Med. 2017. 6(12): 2071-2078.
3. Saha, et al., Human umbilical cord blood monocytes, but not adult blood monocytes, rescue brain cells from hypoxic-ischemic injury: Mechanistic and therapeutic implications. PLoS One. 2019. 14(9): e0218906.