破解癌細胞存活招數 關鍵藏在免疫系統裡！

【文：廖可熏博士／國立陽明大學微生物及免疫學研究所博士、再生緣生物科技研發部專案經理】

面對癌症，個人免疫力決定了對抗自體突變細胞的能力。但是癌症細胞是一群只想著活下來的自體細胞，因此對於免疫細胞的攻擊，癌症細胞也了解其攻擊機制，因此發展出多種逃過免疫細胞追殺的本事。

癌細胞的下馬威－先讓免疫機制失衡！

人體的免疫系統有兩套機制，一套在身體遇上急性入侵或是發炎時，強化機制就會使得大量的免疫細胞動員撲殺病原體。但是大量的動員總要有個踩煞車的弱化機制，避免免疫反應過度而產生細胞激素風暴，導致身體細胞壞死。

強化與弱化機制，互相制衡，宛如太極圖中「陰」與「陽」的關係；而癌細胞早熟知這樣的作用，因此會利用以下招數，讓免疫系統的弱化機制不斷地被啟動，使得免疫機制失衡。

1. 釋放免疫抑制的細胞激素
2. 將被攻擊的癌細胞表面抗原消失
3. 抑制或阻止免疫細胞的活化

免疫檢查點抑制劑療法的希望與挑戰

免疫治療已經成為繼手術治療、放射治療和化療後第四類腫瘤治療方法，其中「免疫檢查點抑制劑」突破了許多治療瓶頸，成為近來備受關注的議題。

免疫系統中的「樹突細胞」就像作戰指揮部，當它發現癌細胞的碎片時，會將癌細胞的特徵傳遞給負責攻擊的「T細胞」，同時發出大量動員的攻擊信號。接到信號的殺手T細胞，在辨識到對象後就會展開攻擊。但，聰明的癌細胞又發展出抑制攻擊訊號「PD-L1」，當T細胞表面「PD-1」，與癌細胞表面「PD-L1」結合時，T細胞就會減弱攻擊行為。

2018年10月，日本京都大學的本庶佑（Tasuku Honjo）教授發現了PD-1抑制劑在腫瘤治療上的作用，因而得到了諾貝爾生理和醫學獎表彰。而「免疫檢查點抑制劑療法」沒有變成萬靈藥的原因，被日本和法國的聯合團隊在2019年的研究中揭露了。研究團隊在非小細胞肺癌患者體內，發現癌細胞會分泌PD-L1的片段，中和打入體內的抑制劑，讓抑制劑失效。並且同時會與T細胞上的PD-1結合，中斷T細胞的攻擊。而且會分泌PD-L1的癌細胞，甚至只要1%就足以讓抑制劑失效，進而讓整個癌細胞群體都變成可分泌PD-L1片段的癌細胞。導致T細胞療法與抑制劑都無法產生作用。

免疫檢查點抑制劑目前最大的挑戰在於，只對部分患者有效。因此，目前醫學界也正在積極研究透過各種基因檢查方式，找到有效的腫瘤標記，以更準確預測病患的治療結果。

癌細胞的偽裝術－躲避T細胞和巨噬細胞攻擊

為什麼免疫細胞在面對癌細胞時，無法像平時消滅細菌和病毒一般，發動精確的攻擊呢？科學家發現，癌細胞會透過偽裝成「好細胞」與「自己人」的方式，騙過免疫系統。

癌症及慢性發炎的症狀，常有免疫細胞被耗盡的情形，更徹底的招數是會將T細胞困在骨髓之中。美國杜克大學Peter E. Fecci教授領導的實驗團隊發現，任何癌症，都會使身體產生CD4 輔助T細胞缺少症。而以膠質母細胞瘤為例，骨髓中初始T細胞增加了30-50%，但血液中卻產生CD4 輔助T細胞缺少症。研究發現，癌細胞使得T細胞少了一個可以出入骨髓的表面抗原（通行證），導致T細胞全部卡在骨髓中無法到身體中進行抗癌任務。科學家將表面抗原利用基因療法重新表現在T細胞上，獲得通行證的T細胞就可以離開骨髓，加入抗癌戰局。

而巨噬細胞在免疫系統中，吞噬病原體（如細菌或病毒）之後，會變成抗原呈現細胞（Antigen-presenting cell，簡稱 APC），將病原體的碎片當作抗原（Antigen），教育殺手T細胞，未來當同種病原體入侵身體時，身體可以快速反應處理。Irving Weissman教授的團隊發現癌細胞在面對巨噬細胞時，會表現多種訊息阻斷巨噬細胞吞噬癌細胞的能力，讓癌細胞躲過先天及後天免疫系統的追殺。該團隊在2009年發現，癌細胞會在細胞表面高度表現CD47，與巨噬細胞的細胞表面上的訊息調節蛋白alpha（signal regulatory protein alpha，簡稱 SIRP alpha）相結合，傳遞「不要吃我」的訊息。2020年該團隊又發現了CD24（大量表現在卵巢癌及惡性乳癌細胞）可以和巨噬細胞細胞表面的Siglec-10結合，同樣傳遞「不要吃我」訊息。

此外，芝加哥大學的研究團隊發現癌細胞可以利用代謝後的產物-乳酸，將巨噬細胞變成自己人，幫助癌症的生長。研究團隊利用曝露於細菌下的巨噬細胞為研究模型，發現乳酸化的組蛋白（Histone）將巨噬細胞的形態由促發炎和抗菌狀態（M1）轉變為為消炎和修復狀態（M2）。修復性M2巨噬細胞會促進癌症的生長、轉移和產生免疫抑制。而在小鼠的黑色素瘤和肺癌中分離出的巨噬細胞中，也發現了乳酸化的組蛋白表現。

癌症逐漸成為慢性病，宜強化自身免疫因應

近年來，為了幫助人們對抗癌症，科學家不停在找尋癌細胞躲避免疫系統攻擊，或是阻止免疫系統活化的原因，卻也同時發現癌細胞正不停的在進化，更證實了嚴格控制免疫反應是至關重要的。未來的研究，可望透過更多免疫反應的途徑，讓癌症不再是不治之症，將逐步走向慢性疾病的路途。對癌症治療的趨勢，維持身體免疫機制的平衡成為重要關鍵，定期檢測免疫細胞活性，精確掌握免疫系統狀態，是預防癌症或疾病發生、守護身體健康的根本。

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