再生醫學新知

40歲不到更年期就來報到!研究證實幹細胞可望修復卵巢早衰!

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【文:廖可熏博士/國立陽明大學微生物及免疫學研究所博士、再生緣生物科技研發部專案經理】

 

年紀輕輕,經期總是不順,時來時不來?連續3個月都沒來經,以為懷孕了,去婦產科檢查才發現竟然是「卵巢早衰」!女性更年期大多發生在45至55歲之間,然而,因為現今因壓力、飲食、生活型態的改變,越來越多女性在還未超過40歲,卵巢功能就開始退化,提早步入更年期,稱為「卵巢早衰」。

 

 

要怎麼知道我有「卵巢早衰」?

目前對於卵巢早衰(Premature ovarian failure,POF)的診斷標準有以下4項:

  1. 年齡未超過40歲
  2. 無月經或月經量過少、月經週期超過4個月或更久者
  3. 抽血檢查FSH(濾泡刺激素,Follicle-stimulating hormone)數值異常:在兩次(間隔至少1個月)檢查中數值都超過30 mIU/mL

*月經來潮第三天的FSH數值愈高,卵巢功能愈差。第3天FSH值高於20 IU/L,代表受孕機率低,如果超過25 IU/L則幾無懷孕的可能。

  1. 抽血檢查AMH(抗穆勒氏管荷爾蒙,Anti-mullerian Hormone)數值異常:由卵巢中未成熟的小卵泡所分泌,能顯示卵巢卵泡的庫存量。當AMH <2(ng/ml)則代表卵巢衰退。

*AMH數值不會隨月經週期和荷爾蒙等因素而變動,所以隨時可以到醫院做AMH檢查。AMH <0.8(ng/ml)為嚴重衰退,2≤AMH≥5(ng/ml)正常,AMH >5(ng/ml)為多囊性卵巢。

 

 

為甚麼我會「卵巢早衰」?

雖然根據文獻指出,卵巢早衰個案中很多是原因不明。但仍可歸納出5項已知原因:

  1. 化療或放射治療,佔已知原因的絕大多數
  2. 遺傳性疾病,如X染色體脆折症和透納氏症
  3. 自體免疫疾病,包括甲狀腺炎和紅斑性狼瘡,佔已知原因約4%
  4. 代謝性疾病
  5. 毒素,例如抽煙、化學物質和農藥

卵巢早衰的治療,傳統為激素替代療法(HRT)治療,其風險會增加乳腺癌、子宮內膜癌、心血管疾病和中風的發病率,因此對於卵巢早衰的治療,需要找尋新的方式。

 

 

再生醫學新療法!抗發炎&免疫調節好手-間質幹細胞

間質幹細胞(Mesenchymal Stem Cell,下稱MSC)會分泌多種細胞因子、趨化因子和激素,可具有免疫抑制、抗纖維化、抗凋亡、促進血管生成和促進細胞增生的功能;可對鄰近的免疫細胞,調節其在損傷條件下的增殖、分化、遷移和粘附功能。因此科學家進而想利用MSC治療卵巢早衰。

 

在2020年發表的動物實驗中發現以靜脈注射MSC,可改善自體抗原造成的發情週期紊亂,卵巢結構,增加原始卵泡、初級卵泡、成熟卵泡和黃體數量,減少卵巢細胞的凋亡,並且增加了AMH的分泌。目前得知其可能作用機制,為MSC可分泌調節與纖維化相關的細胞因子,如 轉化生長因子-β1(TGF-β1)和內皮素-1(ET-1),顯示出一定的抗纖維化作用。另外,MSC可透過分泌抗炎和免疫調節因子進而恢復卵巢功能。例如:增加抗發炎的調節性T細胞並抑制促進發炎的Th17細胞。

 

 

國際研究已證實安全性!卵巢早衰可望靠幹細胞修復

根據目前的臨床研究,在約旦正在進行自體骨髓MSC治療卵巢早衰臨床一二期實驗(NCT03069209),在中國已完成兩個利用MSC治療卵巢早衰臨床一二期實驗(NCT02644447及NCT03033277)。

 

其中中國的臨床試驗NCT03033277發表的研究結果中,有61位患者接受卵巢注射MSC的治療,結果發現停經小於三年的患者,注射後對於恢復卵巢機能有一定助益,且不良事件機率低。並且61人中有15人進行受孕,有四個胚胎成功產出,三個為人工受孕,一個為自然受孕。因此MSC對於治療卵巢早衰,已證實其安全性。

 

無細胞的MSC外泌體〔註釋1〕也許具有療效,請見以下兩國發表的臨床實驗。

  • 埃及:

2016年證實MSC的外泌體對於慢性腎炎有療效,已進入臨床二三期的實驗中。

  • 中國:

2021年八月發表的論文中發現MSC外泌體移植至小鼠卵巢後,卵巢功能相關荷爾蒙(AMH及FSH)和卵泡數量恢復到接近正常值。在某種程度上間質幹細胞分泌的物質也許在未來可成為治療自體免疫造成的卵巢早衰的另一種選擇。

 

 

眾望所託?未來自體免疫疾病,都有機會透過幹細胞逆轉

對於自體免疫疾病,MSC的移植已成為有潛力的治療選擇。以紅斑性狼瘡(systemic lupus erythematosus,下稱SLE)為例,已經有實驗證實,自體MSC並無法對於紅斑性狼瘡的患者具有免疫抑制的效果。因為SLE患者的骨髓MSC其細胞增殖能力降低,且凋亡率增加。在調節免疫的功能上,SLE患者的間質幹細胞,反而促進發炎,並且失去抑制細胞凋亡的能力。但是MSC對於SLE治療,已證實有其安全性及有效性。

 

目前在智利進行二期臨床試驗(NCT03917797)、美國進行多醫學中心的臨床二期實驗(NCT02633163)、法國進行臨床一二期實驗(NCT03562065)、中國及白俄羅斯等國也都在進行二期實驗。

 

2018年,中國發表的臨床實驗報告(NCT00698191和NCT01741857)中指出,在68名追蹤五年的患者中,約有 27% 的患者達到完全緩解,且有一名患者移植三年後正常分娩。

 

綜合上述,MSC的確有潛力治療因自體免疫造成的卵巢早衰。而異體移植則讓我們期待未來能有更多臨床研究及法規支持,讓越來越多患者能受益。

 

註釋

  1. 外泌體(exosome):細胞外囊泡 (extracellular vesicles) 的一種,攜帶核酸、蛋白質、醣類、脂質等多種訊號因子,作為細胞間信號傳遞的媒介以調控生理與病理機制。

 

 

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參考文獻

  1. Cell Prolif. 2020 Dec;53(12):e12938.doi: 10.1111/cpr.12938.
  2. Stem Cells Int. 2020; 2020: 3249495.doi: 10.1155/2020/3249495
  3. Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Feb 24;11:626322.doi: 10.3389/fendo.2020.626322.
  4. J Clin Med. 2020 Jun 10;9(6):1809. doi: 10.3390/jcm9061809.
  5. Front Cell Dev Biol. 2019 Nov 15;7:285. doi: 10.3389/fcell.2019.00285.
  6. Stem Cell Reports. 2018 Mar 13;10(3):933-941. doi: 10.1016/j.stemcr.2018.01.029
  7. Biomater Res. 2016; 20: 21. doi: 10.1186/s40824-016-0068-0
  8. Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Aug 12;12:711902. doi: 10.3389/fendo.2021.711902
  9. https://geneonline.news/exosome-bmcc/