iPS-免疫細胞：新一代抗癌利器

【文：廖可熏博士／國立陽明大學微生物及免疫學研究所博士、再生緣生物科技研發部專案經理】

2007年日本科學家－山中伸彌，成功製造出人類「誘導型多能幹細胞（Induced Pluripotent Stem Cell，下稱iPS細胞）」，徹底突破成體細胞不可逆的分化過程，自此，再生醫學進入全新時代。iPS細胞具有胚胎幹細胞的分化優勢，無倫理法規爭議，成為全球科學研究焦點。臨床應用包含：細胞治療、藥物研發、毒理測試…等，其中又以癌症免疫細胞治療備受關注！

iPS細胞有著原始的基因表現，其「再現性」及「可塑性」，讓其成為新一代抗癌利器。科學家也積極運用該技術，培養出免疫細胞，展開臨床治療計劃。

• 「再現性」：可為多種疾病的篩藥平台。
• 「可塑性」：因其體外誘導的特性，可以在體外培養，能夠大量產生所需細胞並且進行基因工程改善細胞特性。

日本最新臨床－使用iPS免疫細胞治療癌症患者

2020年十月，日本千葉大學和日本理化研究所，進行日本首次利用健康人的iPS細胞製作的免疫細胞「自然殺手T（NKT）細胞」〔註釋1〕移植到癌症患者體內的臨床試驗。該臨床一期試驗計畫收集4到18名病患，已完成第一例頭頸癌患者。在完成數次NKT細胞的移植後，未出現嚴重的併發症狀；將持續追蹤兩年，以確認安全性^1-2。而京都大學也在2021年11月宣布進行以iPS細胞製作的CAR-NK細胞治療卵巢癌的臨床實驗³。

對於iPS細胞及其衍生物的致癌性和毒性，是主要安全問題。日本的Yasushi Uemura教授在2021年的研究發現，iPS細胞所產生的樹突細胞，在動物實驗中可有效的延長存活時間，同時細胞內植入CRISPR / Cas9〔註釋2〕系統，在執行任務後，會被有效的清除，而不造成體內致癌性及毒性⁴。

美國最新臨床－使用iPS-NK細胞治療晚期實體癌

在2020年二月，美國加州大學聖地牙哥醫學院主任－Dan Kaufman博士與Fate Therapeutics公司進行相關臨床試驗。該第一期臨床實驗將已確認基因表現而不致癌的iPS細胞，製作成「自然殺手細胞（下稱NK細胞）」，移植到64名晚期實體癌患者身上⁵。

該項試驗包含了Kaufman博士團隊開發從iPS細胞擴增大量NK細胞用於癌症的治療方法⁶。為了證實iPS-NK細胞細胞使用後的長期安全性，研究團隊也申請了長期追蹤的臨床試驗⁷。

Kaufman博士在同一年發表了利用iPS細胞所產生的「修飾後NK（modified-NK）細胞」，發現此細胞對於淋巴及卵巢癌的存活率有明顯幫助⁸。因此在同年九月與Fate Therapeutics進行iPS-modified-NK細胞對於實體癌的臨床試驗，以確認其安全性⁹。

另外該團隊在2021年八月發表了與武田製藥合作的iPS-「M2型巨噬細胞」可有效減少肝纖維化¹⁰。

免疫細胞癌症療法，應用前景可期

免疫細胞治療癌症，已成為藥物、手術等傳統治療之外，輔助治療的選擇。由於自體細胞移植準備時間長，不適合用於緊急治療；而iPS系統具供應大量細胞移植的優勢，成為再生醫學的新星，該系統目前已進入臨床試驗階段，但安全性及長期致癌性仍需追蹤實驗才能得知，未來應用上指日可待。

註釋

1. 自然殺手T細胞（NKT細胞）：是一類特殊的淋巴群，可同時表達NK細胞及T細胞的相關受體，具有直接及間接的抗腫瘤作用，並有助於克服腫瘤患者的免疫衰竭。
2. CRISPR / Cas9（Clustered, Regularly Interspaced, Short Palindromic Repeats / CRISPR-associated proteins）：全名「常間回文重複序列叢集／常間回文重複序列叢集關聯蛋白」，存在於細菌的基因序列中，可幫助細菌的免疫系統記憶病毒。

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參考資料

1. https://news.ltn.com.tw/news/world/paper/1420638
2. https://cn.nikkei.com/industry/scienceatechnology/41432-2020-07-30-04-59-24.html
3. https://www.cira.kyoto-u.ac.jp/j/pressrelease/news/211111-130000.html
4. Mol Ther Methods Clin Dev. 2021;21:171-179. doi: 10.1016/j.omtm.2021.03.002.
5. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03841110
6. https://patents.google.com/patent/US9260696B2/en
7. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04106167
8. 2020;135(6):399-410. doi: 10.1182/blood.2019000621.
9. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04551885
10. Stem Cells. 2021 doi: 10.1002/stem.3449.